रोग जीन मस्तिष्क के विकास में मदद करते हैं

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रोग जीन मस्तिष्क के विकास में मदद करते हैं

Holoprosensphaly (HPE) प्रति 1,000 अजन्मे शिशुओं में लगभग एक से चार को प्रभावित करता है, और तब होता है जब अग्रमस्तिष्क का मस्तिष्क गोलार्द्ध विभाजित होने में विफल रहता है या केवल आंशिक रूप से विभाजित होता है। यह मनुष्यों में अग्रमस्तिष्क की सबसे आम विकृति है और चेहरे की विकृति से जुड़ी है, जैसे फटे होंठ और फटे तालू या आंखें जो बहुत करीब हैं – भले ही दो नेत्रगोलक विलीन हो जाएं। अधिकांश प्रभावित भ्रूण गर्भ में ही मर जाते हैं।

एचपीई के सटीक कारणों को अभी तक पूरी तरह से समझा नहीं जा सका है। पर्यावरण प्रदूषकों और मातृ बीमारी के अलावा, आनुवंशिक कारक तथाकथित सोनिक हेजहोग (एसएचएच) सिग्नलिंग पाथवे जीन में उत्परिवर्तन सहित एक भूमिका निभा सकते हैं। यह मार्ग भ्रूण के अंगों और तंत्रिका तंत्र के विकास को नियंत्रित करता है। जीन दोष और LRP2 का नुकसान, SHH सह-रिसेप्टर का एक कार्य, मस्तिष्क दोष का परिणाम है जो स्वयं को बहुत अलग तरीके से प्रकट करता है। हेल्महोल्ट्ज़ एसोसिएशन (एमडीसी) में मैक्स डेलब्रुक सेंटर फॉर मॉलिक्यूलर मेडिसिन में कॉर्टिकल डेवलपमेंट लैब में आणविक पथ के प्रमुख डॉ। एनेट हेम्स कहते हैं, “हम जानना चाहते थे कि बीमारी की गंभीरता कैसे बदलती है।” “जबकि कुछ पीड़ितों में कोई या केवल हल्के लक्षण नहीं होते हैं, दूसरों को गंभीर विकारों के साथ रहना पड़ता है – भले ही दो रोगी एक-दूसरे से संबंधित हों और इसलिए हम मान सकते हैं कि रोग एक ही आनुवंशिक उत्परिवर्तन के कारण होता है।”

रोग जीन एसएचएच मार्ग को बहाल करते हैं

शोधकर्ताओं ने लंबे समय से माना है कि ऐसे जीन हैं जो इस विकृति को सकारात्मक रूप से प्रभावित करते हैं या इसे पूरी तरह से रोकते हैं। हेम्स लैब टीम ने अब दो नए उम्मीदवारों की पहचान की है: “ULK4 और PTTG1, जिसे सिक्यूरिन के नाम से भी जाना जाता है,” सह-प्रमुख लेखक डॉ। ULK4 एक जीन है जो अब तक सिज़ोफ्रेनिया और द्विध्रुवी विकार से जुड़ा हुआ है, जबकि PTTG1 मुख्य रूप से कैंसर के संबंध में शोध है। जर्नल “डेवलपमेंट” में, वैज्ञानिक बताते हैं कि यह प्रोटीन कमजोर एसएचएच मार्ग को कैसे बहाल कर सकता है। अध्ययन में नौ साल काम किया, जिसे पत्रिका “शोध हाइलाइट” के रूप में वर्गीकृत करती है।

लेकिन परिणाम भी आंशिक रूप से संभावना से कम थे। हेम्स और उनकी टीम प्रोफेसर थॉमस विलो के नेतृत्व में एमडीसी प्रयोगशाला में कई वर्षों से एलआरपी 2 उत्परिवर्तन के साथ चूहों का अध्ययन कर रहे हैं। “हम जानते हैं कि LRP2 प्रारंभिक भ्रूणजनन में तंत्रिका ट्यूबों के गठन को प्रभावित करता है, और यह कि तंत्रिका तंत्र बाद में विकसित होता है,” न्यूरोसाइंटिस्ट बताते हैं। LRP2 के बिना, SHH पथ पर्याप्त रूप से सक्रिय नहीं होता है और न्यूरल ट्यूब विकृतियां गर्भावस्था के शुरुआती चरणों में होती हैं – अक्सर गर्भपात की ओर ले जाती हैं। जब वैज्ञानिकों ने एक सफेद कोट के साथ एक और माउस स्ट्रैंड के साथ आमतौर पर इस्तेमाल किए जाने वाले ब्लैक-कोटेड माउस स्ट्रेन (संक्षिप्त “ब्लैक 6”) के एलआरपी 2 म्यूटेंट को पार किया, तो परिणाम काफी आश्चर्यजनक था: सफेद-लेपित संतान ने कोई दोष नहीं दिखाया। मस्तिष्क या चेहरे में परिवर्तन के बावजूद-SHH सह-रिसेप्टर LRP2। टीम ने निष्कर्ष निकाला कि एसएचएच मार्ग को प्रभावित करने वाले अभी तक अज्ञात कारक होने चाहिए, और उन्हें खोजने के लिए निकल पड़े।

उच्च थ्रूपुट अनुक्रम के साथ आरएनए विश्लेषण

ऐसा करने के लिए, मेक्लेनबर्ग ने पहले माउस की विभिन्न प्रजातियों पर प्रजनन किया और जानवरों की उनकी रोग विशेषताओं, सिग्नलिंग मार्ग और आनुवंशिक मेकअप के संदर्भ में जांच की। अपने सह-प्रमुख लेखकों फ्रांज़िस्का विट्टे के साथ, फिर प्रोफेसर नॉर्बर्ट होबनेर की एमडीसी लैब में डॉक्टरेट की छात्रा, और हेमज़ के साथ डॉक्टरेट की छात्रा इसाबेला कोवल्ज़िक ने उच्च-थ्रूपुट विधियों का उपयोग करके विभिन्न प्रजातियों के भ्रूण कोशिकाओं के आरएनए को अनुक्रमित किया। तीन वैज्ञानिकों ने पता लगाया है कि एक ही जीनोम अनुक्रम होने के बावजूद, कोशिकाओं में पूरी तरह से अलग-अलग टेप होते हैं – यानी जीन बहुत अलग तरीके से पढ़े जाते हैं। मेक्लेनबर्ग कहते हैं, “भ्रूण विकास के इस प्रारंभिक चरण में दो माउस प्रजातियों की जंगली प्रजातियों के बीच अंतर वास्तव में हमें आश्चर्यचकित करता है।”

शोधकर्ताओं ने आगे के अध्ययन किए और पाया कि, सफेद-लेपित एलआरपी 2 म्यूटेंट के साथ-साथ इस प्रजाति की जंगली प्रजातियों में, यूएलके 4 और पीटीटीजी 1 समेत कुछ जीन काले 6 चूहों की तुलना में दृढ़ता से उन्नत होते हैं। यह देखने के लिए कि क्या यह एसएचएच मार्ग को प्रभावित करता है, उन्होंने जीन को कोशिकाओं में पेश किया जिनमें एलआरपी 2 फ़ंक्शन की कमी है। “हम यह देखने में सक्षम थे कि उन्होंने सोनिक हेजहोग सिग्नलिंग मार्ग को काफी तेज कर दिया है,” कोवल्ज़िक कहते हैं। उनका निष्कर्ष: “सफेद माउस पूर्वजों के साथ एलआरपी 2 म्यूटेंट अधिक यूएलके 4 और पीटीटीजी 1 उत्पन्न करते हैं। वे लापता एलआरपी 2 के लिए क्षतिपूर्ति करते हैं, पर्याप्त रूप से मजबूत एसएचएच मार्ग बहाल करते हैं, और विकृतियों को रोकते हैं।” यह खोज ULK4 और PTTG1 रोग पर नई रोशनी डालती है: जबकि अभिव्यक्ति के उच्च स्तर वयस्क जीव में बीमारियों को बढ़ा सकते हैं, वे वास्तव में भ्रूण के विकास को सकारात्मक रूप से प्रभावित कर सकते हैं। वैज्ञानिक उस स्थान को भी निर्धारित करने में सक्षम थे जहां से ये कारक एसएचएच मार्ग का विस्तार करते हैं – न्यूरोपिथेलियल कोशिकाओं के एंटीना-जैसे प्रक्षेपण, जो कोशिकाएं हैं जो तंत्रिका ट्यूब के अंदर की रेखा बनाती हैं।

आनुवंशिक रोग – डिकोडिंग – और शायद रोकथाम भी

हेम्स कहते हैं, “तथ्य यह है कि हमने इन उम्मीदवार जीनों की पहचान की है जो चूहों में एसएचएच मार्ग को संशोधित करते हैं, हमें होलोप्रोएन्सेफलाइटिस और अन्य अनुवांशिक बीमारियों के बारे में हमारे ज्ञान में एक कदम आगे ले जाता है।” “इस ज्ञान से हम उन्हें रोकने का उपाय भी खोज सकते हैं।” लेकिन अभी भी एक लंबा रास्ता तय करना है, और उनकी टीम के लिए अगला कदम यह देखना है कि नए खोजे गए SHH पाथवे संशोधक क्या भूमिका निभाते हैं – न केवल भ्रूण के विकास के दौरान, बल्कि वयस्क मस्तिष्क में भी। वैज्ञानिकों ने पहले से ही न्यूरॉन्स के साइटोस्केलेटन में PTTG1 स्थित किया है – साइटोप्लाज्म में एक प्रोटीन नेटवर्क जो कोशिकाओं को स्थिरता देता है। टीम वर्तमान में इस बात की जांच कर रही है कि इस स्थान पर जीन क्या भूमिका निभाते हैं।

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