गतिविधि-आधारित . के लिए बहुमुखी ‘कीमोप्रोटेक्टिव जांच’

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गतिविधि-आधारित . के लिए बहुमुखी ‘कीमोप्रोटेक्टिव जांच’

मेगन मैथ्यूज की प्रयोगशाला से नया शोध सैकड़ों विविध एंजाइम साइटों और प्रोटीन कार्यों के मानचित्रण के लिए एक बहुमुखी विधि का वर्णन करता है। ये नए निष्कर्ष प्रोटीन और जैविक मार्गों के विभिन्न वर्गों को बीमारियों की एक विस्तृत श्रृंखला के लिए विशिष्ट, लक्षित उपचारों को प्रोफाइल और विकसित करने में सक्षम बनाते हैं। क्रेडिट: मैथ्यूज लैब

दवा जैसे गुणों के साथ एक विशिष्ट प्रकार के प्रोटीन की पहचान करने के लिए शोधकर्ता दवा के संभावित नए लीड की पहचान करने के लिए रासायनिक जांच के रूप में जाने वाले सिंथेटिक छोटे आणविक उपकरणों का उपयोग करते हैं। हालांकि, वर्तमान में उपलब्ध प्रौद्योगिकियां धातुओं, मेटाबोलाइट्स या पोस्ट-ट्रांसलेशन संबंधी परिवर्तनों के साथ चिकित्सीय लक्ष्यों तक पहुंचने में सक्षम नहीं हैं।


अब, मेगन मैथ्यूज और सहकर्मियों की प्रयोगशाला के एक अध्ययन से पता चलता है कि इस वर्ग के रोग लक्ष्यों में हेरफेर करने के नए तरीके हैं जो अब तक “निर्बाध” रहे हैं। ये निष्कर्ष 1 प्रकाशित में प्रकाशित हुए थे एसीएस केंद्रीय विज्ञान और प्रकाशन के सितंबर कवर पर छपा।

मैथ्यूज लैब के वैज्ञानिक रासायनिक जीवविज्ञानी हैं जो बहु-विषयक और सहयोगी हैं। वे सिंथेटिक रसायन विज्ञान, एंजाइम, कोशिका जीव विज्ञान और मास स्पेक्ट्रोमेट्री-आधारित रासायनिक प्रोटिओमिक्स के विशेषज्ञ हैं, जो आमतौर पर छोटे आणविक-प्रोटीन इंटरैक्शन और प्रोटीन फ़ंक्शन पर उनके प्रभावों को प्रदर्शित करने के लिए उपयोग किए जाते हैं। इस दृष्टिकोण का उपयोग करते हुए, शोधकर्ता विश्व स्तर पर प्रोटीन का पता लगा सकते हैं और उनका पता लगा सकते हैं जो विशिष्ट जांच के साथ प्रतिक्रिया करते हैं, समझते हैं कि ये प्रोटीन क्या करते हैं, और नवीन तरीकों के माध्यम से प्रोटीन गतिविधियों को रोकते हैं।

इस अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने ऑर्गेनोहाइड्राज़िन की रासायनिक प्रतिक्रियाशीलता के मानचित्रण पर ध्यान केंद्रित किया, -एनएचएनएच2, एबीडीपी (एबीपीपी) एफडीए द्वारा अनुमोदित पहले एंटीडिपेंटेंट्स की नकल करता है, जो गतिविधि-आधारित प्रोटीन प्रोफाइलिंग नामक एक विधि का उपयोग करता है, जिसे फिनाइलफ्राइन कहा जाता है। शास्त्रीय एबीपीपी जांच उसी प्रकार के एमिनो एसिड को लक्षित करती है जो न्यूक्लियोफिलिक या इलेक्ट्रॉन में समृद्ध होती है, जबकि हाइड्राज़िन जांच एंजाइम कॉफ़ैक्टर्स और पोस्ट-ट्रांसलेशनल परिवर्तनों का पता लगाती है जो इलेक्ट्रोफिलिक या इलेक्ट्रॉन-कमजोर होते हैं।

अध्ययन के प्रमुख अन्वेषक मैथ्यूज कहते हैं, “हाइड्रेंजस वास्तव में दिलचस्प रसायन विज्ञान के माध्यम से सभी प्रकार के आकर्षक लक्ष्य प्राप्त करते हैं, इसलिए हम उन्हें एंजाइम-अवरोधक पहचान के लिए लॉन्चिंग पॉइंट के रूप में उपयोग कर रहे हैं।” “हम पूछना चाहते थे कि यह फार्माकोफोर प्रोटिओम-वाइड क्या कर सकता है और मास स्पेक्ट्रोमेट्री के कारण हम ऐसा कर सकते हैं।”

अपनी जांच को दो मानव कोशिका रेखाओं में व्यवस्थित करने के बाद, उन्होंने दिखाया कि जांच विभिन्न एंजाइम वर्गों के लक्ष्य के साथ प्रतिक्रिया करती है जो विभिन्न प्रकार के सहकारकों का उपयोग करते हैं; कॉफ़ैक्टर्स विभिन्न प्रकार की रासायनिक मशीनरी हैं जो प्रोटीन को कार्य करने में मदद करते हैं। फिर, प्रोटीन पर जांच लेबलिंग के स्थानों का मानचित्रण करके, वैज्ञानिकों ने प्रतिक्रिया के दो तरीकों का प्रदर्शन किया, जिन्हें प्रत्यक्ष ध्रुवीय हमला और ऑक्सीडेटिव सक्रियण / विखंडन कहा जाता है, जो हाइड्राज़िन के बहुमुखी गुणों और इलेक्ट्रॉनों को अलग करने की क्षमता पर निर्भर करता है।

पोस्टडॉक और पहले लेखक ज़ोंगटाओ “टॉम” लिन कहते हैं, सबसे बड़ी तकनीकी चुनौतियों में से एक यह पहचान रहा था कि जांच प्रोटीन के साथ कहां और कैसे प्रतिक्रिया करती है क्योंकि यह ऐसा कुछ नहीं है जिसे आसानी से अनुमान लगाया जा सकता है। “हमारा समाधान प्राकृतिक बहुतायत नाइट्रोजन परमाणुओं को बदलने के लिए आइसोटोपिक हाइड्राज़िन जांच का उपयोग करना था। 14एन, इसके ‘भारी’ समकक्ष के साथ 15एन। इसने हमें यह देखने की अनुमति दी कि क्या प्रोटीन के साथ प्रतिक्रिया करने के बाद हाइड्राज़िन समूह खो गया था, “लिन कहते हैं।” उसके बाद, हमने पेप्टाइड विखंडन पैटर्न से मेल खाने और जांच लेबलिंग साइटों को संकीर्ण करने के लिए एक कम्प्यूटेशनल वर्कफ़्लो पर भरोसा किया। समस्थानिक हाइड्राज़िन जांच और कम्प्यूटेशनल पहचान के इस संयोजन ने हमें अपने लक्ष्य को प्राप्त करने की अनुमति दी। “

टीम ने पाया कि, हालांकि हाइड्राज़िन व्यापक रूप से प्रतिक्रियाशील होते हैं, वे सक्रिय-साइट निर्देशित रहते हैं और प्रोटीन की सक्रिय साइट पर कब्जा करने वाले अन्य अणुओं द्वारा अवरुद्ध होते हैं। “क्योंकि वे कार्यात्मक रसायन विज्ञान को लक्षित कर रहे हैं, वे कई अलग-अलग एंजाइम वर्गों की कार्यात्मक स्थिति को पढ़ने में सक्षम हैं। यह बहुत आश्चर्यजनक है क्योंकि यह एक एकल-जांच होली ग्रेल तक पहुंचता है जो किसी भी इलेक्ट्रॉन-कमी प्रोटीन कार्यक्षमता को प्रोफाइल कर सकता है।” . “तो अब, सिद्धांत रूप में, हम प्रोटिओम के इस अपरिचित आधे हिस्से में पाए जाने वाले लक्ष्यों के लिए चयनात्मक अणु विकसित कर सकते हैं जो अब ‘ड्रगेबल’ हैं, और यह वास्तव में शक्तिशाली और विस्तृत है।”

इसके बाद, वैज्ञानिक इन हाइड्राज़िन का विस्तार और ट्यून करेंगे, यह देखने के लिए कि क्या विभिन्न प्रकार के न्यूक्लियोफाइल में इलेक्ट्रोफाइल के समान क्षमता है, जो कॉफ़ेक्टर-आधारित एंजाइमों के शक्तिशाली, चयनात्मक अवरोधकों के रूप में काम करते हैं।

मैथ्यूज कहते हैं कि चूंकि ये विधियां “बीमारी अज्ञेयवादी” हैं, इसलिए रोगी के नमूनों और रोग मॉडल में नियंत्रित गतिविधियों का अध्ययन करने के लिए अद्वितीय अवसर हैं। मैथ्यूज कहते हैं, “कुल मिलाकर, हम उम्मीद करते हैं कि हाइड्राज़िन जांच शास्त्रीय एबीपीपी जांच की सभी क्षमताओं को बरकरार रखेगी, जिसमें अवरोधकों की पहचान और कार्रवाई के नए तरीके शामिल हैं।” “कुछ मामलों में, हम कुछ नए जीव विज्ञान को उजागर करने की भी उम्मीद करते हैं।”


प्रोटीन जीव विज्ञान की खोज के लिए वैज्ञानिकों ने एक नया टूलकिट विकसित किया है


और जानकारी:
ज़ोंगटाओ लिन एट अल, चिकित्सीय लक्ष्यों में इलेक्ट्रोफिलिक प्रभावकारिता के प्रोटीन प्रोफाइलिंग के लिए गतिविधि-आधारित हाइड्राज़िन जांच, एसीएस केंद्रीय विज्ञान (२०२१)। डीओआई: 10.1021 / उच्चारण.1c00616

पेंसिल्वेनिया विश्वविद्यालय द्वारा प्रदान किया गया

गुणों का वर्ण – पत्र: गतिविधि-आधारित प्रोटीन प्रोफाइलिंग के लिए बहुमुखी ‘कीमोप्रोटेक्टिव जांच’ (2021, 9 सितंबर) 12 सितंबर 2021

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